Génétique et transmission

Le syndrome de Rett (RTT) est une maladie génétique liée à une anomalie du gène MECP2. Le gène MECP2 est situé sur le chromosome X.
Les filles (XX) possèdent deux chromosomes X (donc deux gènes MECP2). Alors que les garçons (XY) ne possèdent qu’un seul chromosome X (donc un seul gène MECP2), et un chromosome Y.
Le diagnostic clinique de RTT est porté essentiellement chez la fille. L’analyse moléculaire du gène MECP2, à partir d’un prélèvement sanguin, permet d’identifier l’anomalie ou mutation présente sur un seul des deux gènes MECP2 de l’enfant atteinte, l’autre gène étant normal. Le syndrome de Rett est considéré comme une maladie dominante liée au chromosome X.
De façon exceptionnelle, la mutation peut survenir chez un garçon qui possède un seul gène MECP2. Le tableau clinique est alors différent avec une encéphalopathie néonatale sévère responsable d’un décès précoce.
Enfin, tout aussi rarement, il a été décrit des garçons présentant un RTT typique. Ces garçons possèdent une formule chromosomique inhabituelle, XXY. La mutation du gène MECP2 est survenue sur un des deux chromosomes X, et s’exprime alors cliniquement comme chez une fille.
Outre le gène MECP2, une présentation clinique atypique du RTT a pu être expliquée par une mutation dans un autre gène, soit le gène CDKL5 soit le gène FOXG1. Toutefois, il s’agit alors d’entités clinique et génétique différentes.

Le conseil génétique a pour objectif d’évaluer le risque de récurrence de survenue de la maladie au sein de la famille.

S’agissant d’une maladie dominante liée au chromosome X, pour la quasi- totalité (> 99,5 %) des filles atteintes de RTT, il n’y a pas d’antécédent similaire dans la famille. Il s’agit donc d’une situation unique dans la famille en rapport avec une mutation récente, survenue de novo chez l’enfant. De façon systématique, l’identification d’une modification du gène MECP2 chez l’enfant conduit à effectuer une analyse du gène chez ses parents pour confirmer l’absence de la mutation chez eux, donc survenue de novo chez l’enfant.
Dans de très rares cas, il a pu être observé que la mère de l’enfant atteinte du RTT porte la mutation du gène MECP2, sans exprimer la maladie ou exprimant des signes a minima jusqu’alors non reliés au RTT. Cette situation, hors du commun, pourrait être expliquée par une inactivation sélective du chromosome X mutée chez la mère.
De même toujours de façon exceptionnelle, il peut s’agir de la transmission d’une mutation présente chez l’un des parents, mais à l’état de mosaïque gonadique. Le terme mosaïque gonadique décrit la présence de deux lignées cellulaires différentes (normale/mutée) confinées au niveau des cellules précurseurs germinales (spermatozoïdes ou ovocytes), non identifiée à partir d’un prélèvement sanguin, et expliquant ainsi que les parents ne présentent pas de signe de la maladie.
Chez un couple ayant une personne atteinte, qu’en est-il du risque de récurrence de la maladie pour un prochain enfant ?
La mutation étant unique dans la famille, le risque de récurrence est considéré comme très faible, si l’on tient compte de la situation exceptionnelle d’une mosaïque gonadique chez l’un des parents. Il est tout à fait possible, si les parents le souhaitent, de vérifier lors d’une prochaine grossesse que l’enfant à venir est bien indemne de la mutation. Un diagnostic prénatal est alors proposé par prélèvement de liquide amniotique au cours du deuxième trimestre de la grossesse (amniocentèse).

Pour la situation exceptionnelle d’une mère chez laquelle a été retrouvée la mutation délétère du gène MECP2, le risque de récurrence du RTT est de 50 %. Un diagnostic préimplantatoire pourra alors être proposé au couple lors d’un projet parental.

Qu’en est-il du risque de la fratrie bien portante ?

La mutation est unique à la personne atteinte, les frères et sœurs, indemnes de la maladie, ne portent pas la mutation du gène MECP2 observée chez leur sœur. N’étant pas porteurs de cette mutation, ils n’ont pas de risque de la transmettre à leur descendance, et leur risque d’avoir une enfant atteinte du RTT rejoint donc le risque de la population générale.

Qu’en est-il pour les oncles et tantes de la personne atteinte du RTT ?

Pour les oncles et les tantes, en l’absence de mutation du gène MECP2 chez la mère de l’enfant atteinte (situation habituelle), leur risque d’avoir un enfant avec un RTT rejoint celui de la population générale.
Dans le cas exceptionnel d’une mère qui porte la mutation délétère du gène MECP2, il conviendra de tester toutes les sœurs (tantes maternelles de l’enfant atteinte) pour vérifier l’absence de la mutation du gène MECP2.
Pr Philippe Jonveaux
Généticien

Retrouver toutes les coordonnées des laboratoires qui sont accrédités pour le diagnostic du syndrome de Rett (MECP2) sur le site d’Orphanet.