Les gènes apparentés (CDKL5, FOXG1)

Le gène CDKL5 et sa protéine

En 2004, la forme atypique avec épilepsie précoce (appelé « early onset seizures variant » ou encore variant Hanefeld) a été associée à des anomalies moléculaires dans le gène CDKL5 (Cyclin dependent kinase-like 5 ou STK9 serine/threonine kinase 9), localisé dans la région du bras court du chromosome X appelé Xp22 (Weaving et al. 2004). Actuellement plus de 80 mutations ponctuelles et plusieurs délétions ou translocations impliquant ce gène ont été rapportées (Bienvenu et Chelly, 2006, Bahi-Buisson et al. 2008). Bien que la majorité des individus porteurs d’une mutation de CDKL5 soit des filles, sept cas de garçons mutés présentant une symptomatologie très similaire à celle observée chez les filles ont été rapportés (Van Esch et al. 2007). De façon intéressante, il a été montré que CDKL5 pouvait interagir et phosphoryler MECP2 in vitro (Lin et al. 2005 ; Mari et al. 2005 ; Bertani et al. 2006). Des mutations de ces deux gènes entraînant un phénotype très semblable, il a donc été suggéré que les deux protéines pourraient participer à une voie commune de signalisation affectant la plasticité synaptique. L’étude du récent modèle murin déficient en CDKL5 devrait permettre d’améliorer notre compréhension de cette forme atypique de RTT.

Le gène FOXG1 et sa protéine

Récemment, la forme congénitale du RTT a été associée à des mutations du gène FOXG1. Dès 2005, l’équipe du Pr Véra Kalscheuer a rapporté le cas d’une fille âgée de 7 ans présentant un handicap mental sévère associé à un élargissement asymétrique des ventricules cérébraux, des défauts de myélinisation des lobes frontal et pariétal, une agénésie du corps calleux, une épilepsie et une microcéphalie (Shoichet et al. 2005). Les investigations génétiques concluent à une translocation équilibrée affectant les chromosomes 2 et 14, interrompant le gène FOXG1 (forkhead box G1) situé sur le chromosome 14. Par la suite, des microdélétions du chromosome 14 emportant notamment FOXG1 et des mutations ponctuelles faux-sens, non-sens et entraînant un décalage du cadre de lecture dans le gène FOXG1 ont été identifiées chez des patients présentant une forme congénitale de RTT (Bisgaard et al. 2006, Papa et al. 2008 ; Mencarelli et al. 2009 ; Ariani et al. 2008). Plus récemment, des duplications affectant le gène FOXG1 ont été rapportées chez des patients présentant une déficience intellectuelle associée à des spasmes infantiles et des anomalies faciles (Yeung et al. 2009 ; Brunetti-Pierri et al. 2011).

D’autres gènes ont été suggérés comme le gène NTGN1 (Borg et al. 2005) ou encore MEF2C (Le Meur et al. 2010), mais les mutations de ces gènes semblent être une cause très rare de RTT, soit sont en cause dans d’autres désordres neurologiques.

À ce jour, trois gènes sont donc principalement impliqués dans le RTT, le choix et l’ordre des gènes à étudier étant fonction de la symptomatologie du malade. Toutefois, il reste encore des cas pour lesquels aucune étiologie génétique n’a été identifiée et la recherche de nouveaux gènes impliqués dans le RTT continue.

Dr Thierry Bienvenu
Biologiste généticien