Conseil paramédical et éducatif de l’AFSR

En 2000, l’AFSR s’est dotée d’un conseil paramédical et éducatif (CPME) qui a pour objectifs de :

– susciter des travaux de recherche visant à contribuer à l’amélioration des prises en charge des personnes atteintes du syndrome de Rett,

– mettre en place des actions au service des familles, en matière de formations, d’informations, d’organisation et de suivi disciplinaire,

– créer les conditions du développement d’un esprit de partenariat entre les familles et les professionnels,

– assurer un rôle de référence à l’égard des professionnels des domaines paramédicaux et de l’éducation spécialisée en matière de prise en charge des personnes atteintes et de l’appui corrélatif aux familles.

PRESIDENTE DU CPME
MEMBRE DU CA DELEGUE AUPRES DU CPME
Marie Voisin
Orthophoniste
Mélanie Sembeni
Présidente de l’AFSR
LES PROFESSIONELS
Irène Benigni
Diététicienne
Irene.benigni@laposte.net
Evelyne Camaret
Psychomotricienne 
evelyne.camaret@gmail.com
 Sylvie Gossart
Ergothérapeute
 Denys Guion
Kinésithérapeute
denys.guion29@orange.fr
 Dominique Héloir
Orthophoniste
domheloir@orange.fr
 Liane Huber
Educatrice de jeunes enfants
liane.huber@wanadoo.fr
 Nadia Kebbal
Orthoptiste
 Philippe Kostka
Psychomotricien
phkostka@free.fr
 Agnès Michon
Médecin coordinateur
 Emmanuelle Prudhon
Orthophoniste
Luc Rivoira
Psychologue

Conseil médical et scientifique de l’AFSR

Dès sa création, l’association, sous la présidence de Mireille Malot, s’est entourée d’un conseil scientifique. Il fallait venir en aide aux familles et créer, dans les régions, des relais pour un meilleur diagnostic, une meilleure prise en charge.

D’abord sous la présidence du professeur Pierre Tridon – qui participa à l’élaboration du premier livre sur le syndrome de Rett réalisé par l’AFSR en 1993 – puis, sous celle du professeur Marc Tardieu, le conseil scientifique s’efforça de stimuler la recherche en France à l’aide de subventions attribuées à des équipes épidémiologiques, cliniques, électrophysiologiques et cytogénétiques.

Puis, le docteur Richelme a assuré la présidence. Des liens avec des chercheurs d’autres pays, en particulier la Suède, furent établis. Du fait de la nature même du syndrome de Rett, la découverte du gène en cause fut bien tardive, comparativement à de nombreuses autres maladies génétiques. C’est ensuite le professeur Simone Gilgenkrantz, puis le professeur Nadia Bahi-Buisson qui dirigèrent le CMS pendant de nombreuses années. C’est désormais le Professeur Mathieu Milh qui préside aux côtés du Docteur Perrine Charles, vice-présidente.

Une mise en banque d’ADN où l’établissement de lignées cellulaires provenant de filles Rett fut réalisée grâce à l’AFSR, et avec l’aide de l’AFM dont les subventions vinrent s’ajouter à des contributions diverses.

Après la découverte du gène, des crédits furent aussi attribués aux équipes de génétique moléculaire les plus capables de réaliser des études sur les cas français.

Entre 1990 et aujourd’hui, plus d’un millon d’euros ont été versés à des équipes de recherche. Chacune d’elle a rendu compte au comité scientifique des résultats de ses travaux à mi-parcours et à la fin.

 

MEMBRE DU CA DELEGUE AUPRES DU CMS
Mélanie Sembeni
Présidente de l’AFSR
melanie.sembeni@afsr.fr
Stelly Ballet
Membre du CA délégué auprès du CMS
PROFESSIONNELS MEMBRES DU CMS
 
Pr Mathieu Milh
Président du CMS
Neuropédiatre
Hôpital pour Enfants de la Timone
Service Neuropédiatrie
13385 Marseille cedex 5
Tél : 04 91 38 67 49
mathieu.milh@ap-hm.fr
Dr Perrine Charles
Vice-présidente du CMS
Neurologue
Hôpital Pitié-Salpêtrière
Unité Fonctionnelle de Génétique Médicale
47-83 Boulevard de l’Hôpital
75651 PARIS CEDEX 13
Tél: 01 42 16 13 46
Pr Thierry Bienvenu
Secrétaire du CMS
MCU-PH, Biologiste Généticien
Biochimie et génétique moléculaires CHU Cochin
123, Bd de Port Royal
75014 Paris
Tél : 01 44 41 24 79
 Dr Alexandra Afenjar
Neuropédiatre
Hôpital Trousseau
26 avenue Arnold Netter
75012 Paris
Pr Nadia Bahi-Buisson
Neuropédiatre
Hôpital Necker Enfants malades
149 rue de Sèvres
75743 PARIS
Dr Gaston Behar
Gynécologue-Obstétricien
33, rue Léo Mérigot
18100 Vierzon
Tél: 02.48.52.33.33
Dr Catherine Dangleterre
Médecin en rééducation fonctionnelle
121, Avenue du Grand Bail
59500 Douai
Tél: 03 27 86 97 30
 Dr. Pascaline Guerin
Pédopsychiatre
Unité de Psychopathologie de l’Enfant et de l’Adolescent
Hôpital Armand Trousseau
26- Avenue du Dr A. Netter
75571 – Paris Cedex 12
Tél : 01 44 73 64 10
 Dr. Véronique Lauly-Spielmann
Chirurgien dentiste
2 rue de l’hopital – 67140 Barr
Tél : 03 88 58 11 02
cabinetdentaire.lauly@orange.fr
Pr Josette Mancini
Neuropédiatre
Service de neurologie pédiatrique
CHU Timone Enfants – 13385 Marseille cedex 5
Tél : 04 91 38 68 07 / fax : 04 91 38 68 09
jmancini@ap-hm.fr
Dr. Jean-Christophe Roux
Physiologiste – Faculté de médecine la Timone
27 bd Jean Moulin
13385 Marseille cedex 5
Tél : 04 91 32 49 04
jean-christophe.roux@univ-amu.fr
Dr. Luciana Scattin
Médecin en rééducation fonctionnelle
Via Carrezioi 13
30030 Sambruson Di Solo – ITALIE
Tél : 01 43 26 34 92
luciana@atlantenet.com

Les commissions

L’AFSR a créé différentes commissions qui ont chacune une vocation précise. Elles travaillent toutes sur une thématique précise et chacune comporte au moins un représentant du CA (rapporteur).

COMMISSION INFORMATIQUE

Mélanie Sembeni
Présidente de l’AFSR
melanie.sembeni@afsr.fr
Julien Fieschi
Responsable des systèmes d’Information de l’AFSR
Sophie Bourdon
Vice Présidente de l’AFSR

COMMISSION MATERIEL

Myriam Fieschi
Secrétaire de l’AFSR

COMMISSION REDACTION

Sophie Bourdon
Vice Présidente de l’AFSR
Hélène Pelletier
Rédaction Rett Info, Rett Gazette AFSR
helene.pelletier@afsr.fr

COMMISSION INTERNATIONAL

Nicolas Charles
Délégué RSE
nicolas.charles@afsr.fr

COMMISSION FOXG1

Hélène Pelletier

COMMISSION CDKL5

Hélène Pelletier

COMMISSION “Sans Anomalie Génétique Identifiée”

Hélène Pelletier

Les délégations régionales

Les délégations régionales sont instituées par le conseil d’administration par région administrative (ou regroupement de régions) pour représenter l’association auprès des familles, des collectivités et associations locales, des médias, du monde médical et paramédical.
Membres adhérents et bénévoles de l’AFSR, les délégués régionaux sont nommés par le conseil d’administration. Ils reçoivent une lettre de mission précisant le cadre, les objectifs et les obligations de leur fonction. Leur mandat est de un an renouvelable par tacite reconduction.

Plusieurs réunions DR sont organisées au cours de l’année.

  • Relations avec les familles : l’interlocuteur référent de proximité

Le délégué régional a un rôle d’accueil, d’écoute, de soutien et d’information auprès des nouvelles familles.
Le délégué régional conseille ou oriente les parents pour les démarches administratives (dossier MDPH, démarches auprès des employeurs, des administrations…). Il aide aussi les familles à rechercher une prise en charge adaptée pour leur fille en les informant sur les établissements et des spécialistes concernés et en les accompagnant dans leurs démarches.

Il organise, souvent en binôme, une rencontre régionale annuelle des familles.

 

  • Les collectivités locales, les manifestations et les médias

Le délégué régional représente l’AFSR auprès des collectivités régionales et locales, auprès des associations locales, des bureaux d’aide sociale, assistantes sociales, MDPH, CAF… plus généralement auprès des différentes instances ou institutions auprès desquelles la voix de l’AFSR peut avoir à se faire entendre.
Il est aussi l’interlocuteur AFSR auprès des médias, notamment lors des manifestations organisées au profit de l’AFSR.
Il est en lien avec le responsable du conseil d’administration en charge des délégations régionales.

Pour trouver le délégué régional le plus proche de chez vous:

 Auvergne-Rhône-Alpes Marie Garnier (Rhône-Alpes)

Tél. : 06 03 81 85 65
marion_garnier@hotmail.com

 

 

Guylaine Paturel (Rhône-Alpes)

Tél. : 06 85 33 67 29
guitoune38@outlook.fr

Bourgogne-Franche-Comté Karen Ivonnet
Tél. : 06 08 33 53 77
karenivonnet@orange.fr
Bretagne Sabrina Tramaille Bryon

Tél. : 06 67 82 80 27

bryon.sabrina@laposte.net

Centre-Val de Loire Hélène Pelletier

Tél. : 06 86 98 93 52
helene.pelletier@afsr.fr

 Grand Est Anne Laforge (Alsace)

Tél. : 03 88 74 73 26
anne.laforge@aliceadsl.fr

 

Isabelle Monami (Alsace)

Tél. : 03 88 39 40 73
isa.monami@wanadoo.fr

 

Lydie Bernard (Lorraine)

Tél. : 06 08 67 66 30
lydiebernard@free.fr

 

Estelle Merotto (Lorraine)

Tél. : 07 70 07 61 65
estelle0404@yahoo.fr

 

Céline Grandjean (Champagne-Ardenne)

Tél. : 03 25 30 02 87
celine_grandjean@orange.fr

 Hauts-de-France Héléna Velghe (Nord-Pas-de-Calais)

Tél. : 06 09 01 19 58
helemike@hotmail.fr

 

Sandrine Boularand (Picardie)

Tél. : 03 44 26 67 15
sandrine.boularand@afsr.fr

Ile-de-France Françoise Carpentier

Tél. : 06 80 83 13 59
carpentier.e.f.m@wanadoo.fr

 

Sandrine Eifermann-Soutarson

Tél. : 06 87 12 86 77
s.soutarson@gmail.com

Normandie Anne Martin (Basse-Normandie)

Tél. : 06 71 30 02 27
a-et-y-martin@wanadoo.fr

 

Nathalie Delaunay (Basse-Normandie)

Tél. : 06 83 81 90 51
nath2launay@gmail.com

 

Valérie Anquetil (Haute-Normandie)

Tél. : 02 77 67 17 08 / 06 21 65 51 42
anquetilvalerie@sfr.fr

Nouvelle Aquitaine Brigitte Delabeye (Poitou-Charentes)

Tél. : 06 20 16 31 73
bri.delabeye@orange.fr

 

Pascale Bridoux-Ruelle (Poitou-Charentes)

Tél. : 05 46 84 83 63
douxruelle@sfr.fr

 

Arielle Leluc (Aquitaine)

Tél. : 06 79 23 46 32
arielle.leluc@orange.fr

 

Mélanie Chrisodoulos (Aquitaine)

Tél. : 06 89 02 76 81
melchriso@hotmail.fr

Occitanie Tilia Richard (Languedoc-Roussillon)

Tél. : 09 53 25 72 81
tiliagilles-richard@outlook.fr

 

Nicolas Charles (Midi-Pyrénées)

Tél. : 05 65 42 57 79
nicolas.charles@afsr.fr

Pays de la Loire Cindy Chiron

Tél. : 06 23 64 69 92
ccandy85@hotmail.fr

PACA / Corse Marie-Hélène Chautard

Tél. : 06 03 67 87 06
marie.chautard@me.com

 

Christelle Garrido

Tél. : 06 79 03 98 45
christellegarrido69@gmail.com

La Réunion Isabelle ViadereTél. : 06 92 42 14 64
isabelle.viadere974@orange.fr
Belgique Emmanuelle Mignolet

Tél. : 0032 470 31 60 16
emmanuelle.mignolet@hotmail.com
Suisse Martine JimenezTél. : 0041 79 273 61 81
martine.jimenez@bluewin.ch

Le Conseil d’administration

Le bureau

Présidente
Mélanie Sembeni
melanie.sembeni@afsr.fr
Vice-présidente
Sophie Bourdon
sophie.bourdon@afsr.fr

Secrétaire

Hélène Pelletier
Trésorière
Sandrine Boularand
sandrine.boularand@afsr.fr

Les membres

Stelly Ballet
stelly.ballet@afsr.fr
 Ludivine Bazire
Samuel Boutillier
 Yann Daniel
Corinne Defrance
corinne.defrance@afsr.fr
Myriam Fieschi
Anne-Sophie Pierson
  
Sébastien Ravinet
Sabrina Tramaille-Bryon

Présidentes d’honneur de l’AFSR

Elisabeth Célestin
celestin.elisabeth@neuf.fr
Présidente de 2008 à 2014
 

Christiane Roque
christianeroque@orange.fr
Présidente de 2002 à 2008
Anne-Marie U
Présidente de 1999 à 2002
Mireille Malot
Présidente fondatrice de 1988 à 1999

Les salariées de l’AFSR

Audrey Granado
Chargée de développement
Eléonore Rabourdin
Secrétaire administrative

Nos missions et nos actions

La recherche médicale, de concert avec les organisations européennes et internationales, bénéficie d’un grand élan d’intérêt. Des espoirs nouveaux en matière de recherche ont conforté les familles dans leur volonté de se regrouper autour d’une association unanimement reconnue et qui sait maintenir homogénéité et cohérence dans ses actions.
Des axes pérennes étayent sa politique comme son soutien aux familles. Des efforts de toutes sortes sont menés pour grandir en représentativité et en efficacité à travers les manifestations de sensibilisation au profit de l’AFSR.
L’AFSR, avec d’autres associations, a adressé des centaines de lettres aux parlementaires, a eu des échanges téléphoniques et électroniques, a obtenu des rendez-vous, a organisé des manifestations, pour que nul, à l’Assemblée nationale et au Sénat, ne puisse ignorer les personnes polyhandicapées.

Première mission : soutenir les familles, faire connaître la maladie

Le premier objectif de l’AFSR est de soutenir les familles en favorisant les échanges et en leur apportant les informations utiles. Les conseils, l’écoute attentive, les échanges et les tentatives de solutions sont autant de liens qui se tissent entre les parents et les membres du conseil d’administration.
L’association s’y emploie dans toute la mesure de ses possibilités et de manière permanente par la publication de sa newsletter Rett gazette, par la publication de livres, de documentations, par la réalisation d’un DVD, par l’organisation du Séjour Familles, de Journées Nationales du Syndrome de Rett, de rencontres régionales et de stages, par la mise en place d’une permanence téléphonique, par la mise à jour du site internet, de la page officielle Facebook, Twitter et Google +, par la modération du groupe de parents sur Facebook et par d’autres actions plus ponctuelles.
Une permanence téléphonique est par ailleurs assurée du lundi au vendredi de 10h à 16h au 09 72 47 47 30 (appel non surtaxé).

Deuxième mission : soutenir la recherche et l’accompagnement adapté

Depuis 1990, l’AFSR a financé plus de 950 000 euros de projets de recherche, grâce notamment aux fonds recueillis par les familles. La qualité de ces projets est garantie par le conseil médical et scientifique. Grâce au congrès mondial sur le syndrome de Rett, tenu à Paris en 2008, une nouvelle impulsion en matière de recherche a été donnée au niveau européen. Tous les pays regroupent leurs efforts autour de cette maladie rare.

Son conseil médical et scientifique (CMS)

Dès sa création sous la présidence de Mireille Malot, l’AFSR s’est entourée d’un conseil médical et scientifique. Il fallait venir en aide aux familles et créer dans les régions des relais pour un meilleur diagnostic et une meilleure prise en charge.

D’abord sous la présidence du Pr Pierre Tridon – qui participa à l’élaboration du premier livre sur le syndrome de Rett réalisé par l’AFSR en 1993 – puis sous celle du Pr Marc Tardieu, le conseil scientifique s’efforça de stimuler la recherche en France à l’aide de subventions attribuées à des équipes épidémiologiques, cliniques, électrophysiologiques et cytogénétiques.

Après eux, le Dr Christian Richelme a tissé des liens avec des chercheurs d’autres pays, tout comme le Pr Simone Gilgenkrantz qui présida le CMS pendant plusieurs années. Le Pr Mathieu Milh assume cette fonction à ce jour, soutenu par le Dr Perrine Charles, vice-présidente, et le Pr Thierry Bienvenu, secrétaire du CMS. Le CMS a pour mission principale d’évaluer les projets de recherche proposés au financement de l’AFSR en amont, à mi-parcours et à la clôture des travaux afin de veiller à leur bon déroulement. Il est un gage du sérieux de l’AFSR.

Son conseil paramédical et éducatif (CPME)

En 2000, l’AFSR s’est dotée d’un conseil paramédical, auquel le terme « éducatif » est venu s’ajouter quelques années plus tard afin de compléter ses missions. Philippe Kotzka a assuré la présidence les premières années et a laissé la place à Irène Benigni. Marie Voisin est à ce jour la présidente.

Les objectifs du CPME sont :

  • de susciter des travaux de recherche visant à contribuer à l’amélioration de l’accompagnement des personnes atteintes du syndrome de Rett,
  • de mettre en place des actions au service des familles, en matière de formations, d’informations et d’organisation de suivis disciplinaires,
  • de créer les conditions du développement d’un esprit de partenariat entre les familles et les professionnels,
  • et d’assurer un rôle de référence à l’égard des professionnels des domaines paramédicaux et de l’éducation spécialisée en matière de prise en charge des personnes atteintes et de l’appui corrélatif aux familles.

Troisième mission : agir pour la reconnaissance de la personne polyhandicapée

Les personnes polyhandicapées sont des êtres à part qui, en raison de leurs spécificités, ne peuvent être classées parmi les personnes handicapées. Ces personnes sont atteintes d’un handicap grave à expression multiple, où la déficience mentale sévère est associée à des troubles moteurs, entraînant une restriction extrême de l’autonomie et des possibilités de perception, d’expression et de relation. (Définition légale circulaire n° 86 du 6 mars 1986 annexe 24 ter).

Outre qu’elles manquent, en effet, de la plus totale autonomie, elles se caractérisent par l’absence d’une communication perceptible et interprétable par tous dans l’état actuel des connaissances. Les personnes polyhandicapées ne peuvent rien faire par elles-mêmes. Elles ont besoin de l’assistance constante d’une tierce personne pour tous les actes de la vie.

Aussi attendent-elles toutes de l’État un accompagnement institutionnel adapté beaucoup plus important qu’il ne l’est aujourd’hui, où les listes d’attente de plusieurs années ne sont pas rares. Ce sont des êtres socialisables et éducables : ils comprennent, ils ressentent, ils sont sensibles. Pourtant ils n’ont toujours pas de place dans la société.

Malgré un statut qui leur assure une reconnaissance (Annexe 24 ter), passé l’âge de 20 ans, ils ne sont plus reconnus comme polyhandicapés mais ils redeviennent simplement handicapés car aucun texte ne reconnaît plus leurs spécificités. La perte de statut devient synonyme de perte de prise en charge adaptée. Dans la logique de leur disparition, les parents angoissés s’interrogent : que vont-ils devenir ?

Mélanie Sembeni
Présidente

Qui sommes nous ?

L’AFSR est solidement ancrée dans le paysage associatif français.

Elle a obtenu une reconnaissance médicale pleine et entière pour sa spécificité “maladie rare”, grandissante auprès des médecins français.

La recherche médicale, de concert avec les organisations européennes et internationales, bénéficie d’un grand élan d’intérêt. Des espoirs nouveaux en matière de recherche ont conforté les familles dans leur volonté de se regrouper autour d’une association unanimement reconnue et qui sait maintenir homogénéité et cohérence dans ses actions.

Des axes pérennes étayent sa politique comme le soutien aux familles (Rett Info, Séjour Familes, Journées Nationales du Syndrome de Rett, échanges et écoute téléphonique, commission juridique, Commission Matériel) ; des efforts de toute sorte sont menés pour grandir en représentativité et en efficacité (manifestations au profit de l’AFSR, manifestations de sensibilisation etc.)
L’AFSR a adressé des centaines de lettres aux parlementaires, a eu des échanges téléphoniques et électroniques, a obtenu des rendez-vous, a organisé avec d’autres associations des manifestations, pour que nul, à l’Assemblée Nationale et au Sénat, ne puisse ignorer ce que sont les personnes polyhandicapées.

 

Impression                             images_images_afsr_partenaires_logorsemember                           images_logo-eurordis
L’AFSR est membre de l’Alliance Maladies Rares, de RSE (Rett Syndrome Europe) et d’EURORDIS.

Les gènes apparentés (CDKL5, FOXG1)

Les gènes apparentés (CDKL5, FOXG1)

Le gène CDKL5 et sa protéine

En 2004, la forme atypique avec épilepsie précoce (appelé « early onset seizures variant » ou encore variant Hanefeld) a été associée à des anomalies moléculaires dans le gène CDKL5 (Cyclin dependent kinase-like 5 ou STK9 serine/threonine kinase 9), localisé dans la région du bras court du chromosome X appelé Xp22 (Weaving et al. 2004). Actuellement plus de 80 mutations ponctuelles et plusieurs délétions ou translocations impliquant ce gène ont été rapportées (Bienvenu et Chelly, 2006, Bahi-Buisson et al. 2008). Bien que la majorité des individus porteurs d’une mutation de CDKL5 soit des filles, sept cas de garçons mutés présentant une symptomatologie très similaire à celle observée chez les filles ont été rapportés (Van Esch et al. 2007). De façon intéressante, il a été montré que CDKL5 pouvait interagir et phosphoryler MECP2 in vitro (Lin et al. 2005 ; Mari et al. 2005 ; Bertani et al. 2006). Des mutations de ces deux gènes entraînant un phénotype très semblable, il a donc été suggéré que les deux protéines pourraient participer à une voie commune de signalisation affectant la plasticité synaptique. L’étude du récent modèle murin déficient en CDKL5 devrait permettre d’améliorer notre compréhension de cette forme atypique de RTT.

Le gène FOXG1 et sa protéine

Récemment, la forme congénitale du RTT a été associée à des mutations du gène FOXG1. Dès 2005, l’équipe du Pr Véra Kalscheuer a rapporté le cas d’une fille âgée de 7 ans présentant un handicap mental sévère associé à un élargissement asymétrique des ventricules cérébraux, des défauts de myélinisation des lobes frontal et pariétal, une agénésie du corps calleux, une épilepsie et une microcéphalie (Shoichet et al. 2005). Les investigations génétiques concluent à une translocation équilibrée affectant les chromosomes 2 et 14, interrompant le gène FOXG1 (forkhead box G1) situé sur le chromosome 14. Par la suite, des microdélétions du chromosome 14 emportant notamment FOXG1 et des mutations ponctuelles faux-sens, non-sens et entraînant un décalage du cadre de lecture dans le gène FOXG1 ont été identifiées chez des patients présentant une forme congénitale de RTT (Bisgaard et al. 2006, Papa et al. 2008 ; Mencarelli et al. 2009 ; Ariani et al. 2008). Plus récemment, des duplications affectant le gène FOXG1 ont été rapportées chez des patients présentant une déficience intellectuelle associée à des spasmes infantiles et des anomalies faciles (Yeung et al. 2009 ; Brunetti-Pierri et al. 2011).

D’autres gènes ont été suggérés comme le gène NTGN1 (Borg et al. 2005) ou encore MEF2C (Le Meur et al. 2010), mais les mutations de ces gènes semblent être une cause très rare de RTT, soit sont en cause dans d’autres désordres neurologiques.

À ce jour, trois gènes sont donc principalement impliqués dans le RTT, le choix et l’ordre des gènes à étudier étant fonction de la symptomatologie du malade. Toutefois, il reste encore des cas pour lesquels aucune étiologie génétique n’a été identifiée et la recherche de nouveaux gènes impliqués dans le RTT continue.

Pr Thierry Bienvenu
Biologiste généticien

Professeur Bienvenu ne présente aucun conflit d’intérêt financier avec l’industrie pharmaceutique ou laboratoire ou fabriquant.

Essais thérapeutiques

Essais thérapeutiques

Publié le 13/11/2014

Essais thérapeutiques nous avons besoin de VOUS ! 

Après des années de recherches et d’investissements des chercheurs et médecins français, les voici face à leurs premiers essais cliniques sur les filles. Ces essais, nous les avons attendus avec conviction et optimisme. Pourtant à ce jour les médecins manquent cruellement de candidates, par peur ou par manque d’information…

Parfois moins de dix filles sont incluses par essai, alors qu’il en faudrait trois fois plus pour les valider. N’hésitez pas à entrer en contact avec les médecins responsables des projets.

  • Programme Hospitalier de Recherche Clinique sur la désipramine 

Ce PHRC a commencé en 2008 et a concerné une trentaine de filles Rett. L’objectif principal de cette étude est d’étudier l’efficacité de la désipramine sur la variabilité cardio respiratoire chez les filles RETT en y associant l’étude de la tolérance du produit. Cette étude est une étude multicentrique (six centres en France). Trente-six patientes atteintes de la maladie de syndrome de RETT y participeront.

Les résultats de cette étude sont attendus pour le début de l’année 2015.

Pour plus d’informations, vous pouvez joindre le Pr Mancini par mail.

Télécharger ici : Toutes les infos pratiques


  • Programme Hospitalier de Recherche Clinique OsRett (sur l’ostéoporose) continue

Devant le succès et les résultats de la première étude, et suite aux recherches du Dr Bienvenu de l’hôpital Cochin, le Dr Linglart a mis en place un programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) afin d’approfondir ces données et de comprendre le mécanisme, la sévérité et les raisons de l’ostéoporose des filles Rett.

Pour toute inscription, merci de contacter en premier lieu le médecin référent de l’essai directement. En second temps, vous pouvez contacter Anne Laforge pour toute question relative à l’organisation de la prise en charge. Nous vous rappelons que l’AFSR aide à l’organisation logistique et aux démarches nécessaires à la prise en charge de tous les frais si l’Assurance Maladie ne les assume pas intégralement.

Pour plus d’informations, vous pouvez joindre le Dr Agnès Linglart ou le Dr Anya Rothenbuhler
Secrétariat : 01 40 48 80 84 ou 01 40 48 84 41

Télécharger ici : Toutes les infos pratiques


  • L’étude pilote ouverte de l’effet de la fluoxétine 

Les essais avaient commencé en février 2009, elle est aujourd’hui stoppée.
A caractère monocentrique à l’hôpital Necker et comprenait une cohorte de 30 filles de 8 à 28 ans. Il comportait 3 visites à Necker, à l’introduction du traitement, à un mois et à 3 mois. Destiné à toutes les filles RETT de France avec mutation dans MECP2.

Pour plus d’informations, vous pouvez joindre le Dr Bahi-Buisson par mail.

Les approches thérapeutiques dans le syndrome de Rett

Pour les malades et leurs familles, l’aboutissement concret de toutes les recherches sur le syndrome de Rett (RTT) sera incontestablement la mise au point d’un « traitement » efficace. Actuellement, seules les prises en charge paramédicales et éducatives démontrent une efficacité certaine pour améliorer la qualité de vie des patientes.Ces approches qui ne seront pas traitées ici, car elles le sont dans d’autres sections de cet ouvrage, restent cependant insuffisantes et ne sont que palliatives. Les perspectives ouvertes par les recherches actuelles (cf. paragraphe Les avancées récentes) sont prometteuses. Plusieurs essais cliniques sont en cours ou vont bientôt débuter et des pistes sérieuses pourraient conduire à de nouveaux traitements à moyen terme. Ce chapitre se propose de faire le point de la question. L’objectif ici n’est pas d’être exhaustif, mais plutôt de présenter les grands axes envisagés pour mieux soigner (sinon guérir) les malades atteints du RTT en utilisant les résultats de la recherche fondamentale ou clinique.

Traiter : c’est l’objectif de nombreuses recherches que l’on qualifie de « translationnelles ». Mais le mot « traiter » n’est pas aussi simple qu’il y paraît : que traiter ? Qui traiter ? Quand traiter ?
Les réponses seront variables en fonction des traitements envisagés.
Le critère de « l’âge » est un excellent exemple : existe-t-il un âge au-delà duquel les traitements ne seront plus efficaces ? Faudra-t-il traiter tôt ? Faudra-t-il traiter avant l’apparition des premiers signes cliniques ? Beaucoup de questions et autant de réponses qu’il faut prendre en compte avant de proposer un « traitement » et qui impliquent qu’aucun traitement n’aura de vocation universelle.
Pour chacun des axes de recherche présentés ci-dessous, une conclusion pour/contre sera donc ajoutée avec les avantages et les inconvénients majeurs de chacune des approches.

Utiliser des médicaments connus (pharmacologie classique)

Il s’agit intuitivement de l’approche la plus aisée. La pharmacopée moderne propose des milliers de principes actifs qui ont, pour beaucoup, déjà été testés dans des essais cliniques de phase I (évaluation d’une toxicité potentielle chez des volontaires sains). Utiliser des médicaments disposant déjà d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) est donc l’approche la plus rapide pour aboutir à un traitement immédiatement utilisable. Il n’existe cependant aucun médicament dont l’indication actuelle serait de « traiter le syndrome de Rett ». Il faudra donc mettre en place un essai clinique de phase II (test d’efficacité sur un petit nombre de malades) pour espérer modifier une indication existante et l’adapter au RTT.
Ces approches pharmacologiques visant à « recycler » des principes actifs connus pour le RTT ne permettront pas de soigner la maladie dans son ensemble. Au mieux, elles permettront d’améliorer la qualité de vie des malades en atténuant (ou en supprimant) certains signes cliniques : épilepsie, anoma- lies respiratoires, troubles gastriques, anomalies circulatoires, etc.
Plusieurs essais cliniques sont basés sur les résultats de traitements réalisés chez la souris (modèle du RTT) avec des molécules disposant d’une AMM. La souris est très fréquemment utilisée comme modèle « préclinique » (c’est-à- dire que l’on étudie avant de faire un essai clinique). Parmi les essais en cours au moment où ces lignes sont écrites, on pourra citer l’utilisation de la désipra- mine pour traiter les troubles respiratoires (Roux et al. 2007) (essai multicen- trique français coordonné par le Pr Josette Mancini à Marseille), ou l’essai uti- lisant l’Insulin Growth Factor 1 (IGF-1) (Tropea et al. 2009) (coordonné par le Dr Walter Kaufman à Boston) dont le critère primaire d’évaluation d’efficacité est également la fonction respiratoire. Ces deux essais incluent également une mesure de l’efficacité « globale » sur la qualité de vie des malades. Ils sont tous les deux conduits avec des molécules connues et utilisées chez l’enfant pour d’autres indications : désipramine dans le médicament Pertofran® (indication : dépression, énurésie, hyperactivité) et IGF-1 dans le médicament Increlex® (indication : retard de croissance).
Plusieurs essais cliniques sont en cours de préparation avec des molécules ayant une AMM pour d’autres indications et des dizaines de ces molécules sont testées chez différents modèles animaux RTT à la recherche d’une effica- cité potentielle. Plusieurs molécules « modifiées » sont également en cours de test (par exemple pour IGF-1) mais pour ces dernières, des études de toxicité devront être réalisées avant d’imaginer proposer un essai clinique de phase II.

Pour : il s’agit d’une approche rapide (les molécules sont déjà connues), transférable à court terme vers les patients, avec des risques potentiels maîtrisés.

Contre : approche peu innovante (les molécules sont déjà connues), généralement ciblée sur un seul signe clinique. Pas d’effet global prévisible sur le syndrome (défini comme un ensemble de signes cliniques).

Corriger les mutations

Utilisation d’aminoglycosides (mutations non-sens uniquement)

Ce deuxième axe d’intervention est très proche de la pharmacologie classique puisqu’il va s’agir d’administrer aux malades un antibiotique (de la famille des aminoglycosides) similaire à la gentamicine. Plusieurs molécules de cette famille portent des noms commençant par les lettres PTC ou NB (PTC124 ou NB54 par exemple).

Cette famille de molécules a la capacité de modifier la fabrication des protéines qui sont interrompues précocement à cause d’une mutation dite « non-sens », c’est-à-dire une mutation qui interrompt la fabrication de la protéine MECP2 normale. Environ 35 % des patientes atteintes par le RTT ont une mutation non-sens et seraient donc potentiellement éligibles à ce type de traitement. On ne peut pas utiliser la gentamicine directement, car celle-ci est toxique pour le foie à haute dose et donc des dérivés potentiellement moins toxiques ont été développés (séries PTC et NB). La molécule PTC124 a été testée en phase I et semble bien tolérée par des volontaires sains (sous le nom d’Ataluren, voir Peltz et al. 2013). Elle est actuellement utilisée en phase II dans plusieurs maladies génétiques (myopathie de Duchenne, mucoviscidose) et pourrait être testée dans le RTT très prochainement.

Pour : cette approche permet aux cellules malades de produire de la protéine MECP2 en passant outre la présence de la mutation non-sens, d’où un espoir thérapeutique plus important sur la globalité des signes cliniques.

Contre : seules 35 % des malades sont éligibles (celles qui sont porteuses d’une mutation non-sens); cette méthode introduit une mutation faux-sens de façon aléatoire (on place un acide aminé quelconque à la place de l’ancienne mutation non-sens) d’où un risque de conserver une protéine non fonctionnelle (sans aucun bénéfice thérapeutique).

Utilisation de TALENs (toutes les mutations)

Contrairement aux dérivés de la gentamicine, les TALENs pourraient théori- quement permettre de corriger tout type de mutation. Il s’agit de protéines « artificielles » créées par génie génétique et combinant deux activités très utiles :

  • la possibilité de reconnaître une séquence d’ADN spécifique,
  • la possibilité de couper l’ADN au niveau de cette séquence (voir Mussolino et Cathomen 2012). Il est possible de stimuler en parallèle une réaction d’insertion d’un fragment d’ADN étranger si on l’introduit dans la même cellule avec les TALENs. L’idée avec cette approche est donc de couper l’ADN avec la première enzyme et de fournir simultanément une sé- quence normale qui prend la place de la séquence mutée, éliminée après coupure. À l’heure actuelle, cette approche reste encore dans le domaine de la science-fiction pour les applications cliniques, mais des preuves de concept commencent à être disponibles. On n’imagine pas voir cette approche utilisée chez l’Homme dans un avenir proche.

Pour : tout type de mutation pourrait être corrigé, quelle que soit sa nature.

Contre : la méthode ne fonctionne pas encore et elle ne permettra pas de corriger toutes les cellules mutées (environ 40 % d’efficacité théorique estimée pour l’instant, ce qui signifie beaucoup moins pour les cellules du cerveau qu’il faudra simultané- ment réussir à atteindre). On ignore le nombre d’erreurs (mutations non souhaitées) introduites par la méthode si elle est mal contrôlée.

Utiliser la copie normale du gène MECP2

Les malades atteintes du RTT sont des filles. Les filles ont deux chromosomes X. Le gène MECP2 est porté par le chromosome X. Donc, les filles disposent de deux copies du gène MECP2 dans chacune de leurs cellules. Elles n’en utilisent cependant qu’une seule copie à cause d’un mécanisme « d’inactivation » qui empêche l’expression de tous les gènes d’un chromosome X sur les deux dispo- nibles. Les filles sont donc des « mosaïques » qui ont environ 50 % des cellules qui expriment un chromosome X et 50 % des cellules qui expriment l’autre chromosome X. Cela signifie donc que dans les cellules « malades » (i.e. qui expriment la copie porteuse de la mutation du gène MECP2), il existe une copie « normale », mais inactivée, sur l’autre chromosome X (celui qui est silencieux). Une approche thérapeutique séduisante serait donc de réussir à activer la copie silencieuse normale de MECP2 dans les cellules malades. Plusieurs groupes de chercheurs travaillent actuellement sur cette piste et dans le domaine de la « réactivation » des gènes silencieux sur le chromosome X des cellules fémi- nines. Pour réussir, il faudra découvrir un moyen d’activer spécifiquement le gène MECP2 (et pas les centaines de gènes portés également par le chromosome X inactif) et il faudra aussi espérer que la présence d’une protéine anormale (mutée) dans les cellules n’empêchera pas le fonctionnement de la protéine nor- male (en effet, on n’inactive pas la copie mutée qui reste présente et exprimée).

Pour : on donnerait ici à la cellule une copie normale issue directement de l’un de ses chromosomes X sans avoir à couper/coller quoi que ce soit et sans avoir à introduire d’ADN étranger dans les neurones malades.

Contre : le chromosome X porte plusieurs centaines de gènes et une réactivation non contrôlée pourrait provoquer d’autres pathologies; par ailleurs, dans les cellules «normales», la copie mutante du gène MECP2 sera activée et il faut donc espérer que la présence d’une protéine malade n’empêchera pas la protéine normale d’agir (ce que l’on ignore pour l’instant).

Remplacer le gène anormal

Il s’agit ici de thérapie génique. L’idée de base, relativement simple à énon- cer, est de restaurer la fonction du gène muté dans les cellules malades. On ne cherche pas à copier/coller (comme pour les TALENs, voir ci-dessus) mais plutôt à apporter une dose du produit du gène défectueux pour permettre à la cellule de bénéficier de la protéine MECP2 normale.
On sait aujourd’hui que l’intégration d’ADN dans les cellules peut favoriser la survenue de cancers. On cherche donc à utiliser des vecteurs qui vont trans- porter l’ADN jusqu’aux cellules à atteindre, puis traverser la membrane de ces cellules et délivrer leur « colis » à l’intérieur pour produire la protéine d’inté- rêt. Pour cette tâche, les vecteurs les plus doués sont les virus. En effet, les virus sont tout à fait capables d’infecter les cellules, c’est même leur raison d’être ! S’il existe de nombreux types de virus, on utilise beaucoup une famille particulière pour la thérapie génique : les virus adénoassociés (AAV) (voir Gray 2012 pour revue). On peut retirer à ces AAV leur ADN viral et mettre à la place l’ADN qui nous intéresse (en l’occurrence le gène MECP2). Puis on injecte ces virus dans la circulation générale ou directement dans l’organe à traiter afin que les cellules soient infectées.
Dans le cadre du RTT, il faut infecter des cellules qui ne se divisent pas (les neurones, et éventuellement la glie). Les AAV sont particulièrement indiqués pour cette application. Le problème est d’infecter suffisamment de cellules pour espérer avoir un effet thérapeutique réel : nous sommes toujours confrontés au même problème d’accessibilité des cellules du système nerveux central à tra- vers la barrière hématoencéphalique (une barrière relativement imperméable qui isole les cellules nerveuses de la circulation sanguine).
Plusieurs équipes sont en train de tester différents types d’AAV et différentes voies d’administration chez les souris modèles du RTT. Les premiers résultats sont encourageants puisqu’il semble que l’on puisse avoir un effet thérapeutique si le traitement est effectué suffisamment tôt. De nombreux problèmes
restent cependant à résoudre : il faut délivrer une dose physiologique aux neurones traités (ni trop ni trop peu de protéine MECP2), il faut atteindre un nombre suffisant de cellules dans tout le système nerveux central, il faut évi- ter les réactions immunitaires dirigées contre le virus, etc. Par ailleurs, il ne faut pas oublier qu’il existe une différence d’échelle massive entre une souris de 20 grammes et un humain de plusieurs dizaines de kilogrammes. Les traite- ments demanderont une capacité de production virale qui n’est pour l’instant pas assurée (mais c’est un problème de logistique que l’on pourra résoudre en y mettant les moyens) et rien n’indique que la distribution cérébrale du virus sera la même dans les deux espèces.

Pour : c’est la façon la plus efficace de replacer une copie normale du gène MECP2 dans les cellules, sans avoir besoin de modifier quoi que ce soit dans l’ADN de la cellule traitée.

Contre : il sera difficile d’atteindre tous les neurones du cerveau avec une approche virale, il faudra être très attentif à la dose car trop de protéine MECP2 provoque une maladie neurologique (Cf. paragraphe Les duplications du gène).

Utiliser la fonction de gènes «modificateurs»

Les gènes et les protéines qu’ils produisent agissent souvent en réseau. La protéine A agit sur B qui agit sur C, etc. De multiples réseaux d’interaction existent dans les cellules, impliquant des dizaines de partenaires dans chaque réseau. L’hypothèse faite ici est que certaines modifications (mutations) de gènes peuvent, parce qu’ils agissent en réseau avec MECP2, aggraver ou améliorer la maladie. Pour tester l’hypothèse, on peut introduire des mutations de façon aléatoire dans des centaines de gènes chez la souris modèle pour le RTT. Par hasard, on peut identifier des mutations qui améliorent le phénotype et donc identifier un gène dont les modifications peuvent être bénéfiques. Cette approche a été suivie par une équipe américaine au Texas (Buchovecky et al. 2013). Des animaux porteurs de deux mutations (MECP2 pour le RTT et une autre mutation) ont pu vivre presque aussi longtemps que les souris normales (alors que les souris n’ayant que le gène MECP2 muté ne vivent que 60 à 70 jours). Donc, cela signifie que certains gènes peuvent modifier les signes cli- niques, raison pour laquelle on les appelle des gènes « modificateurs ». Il s’agit d’un approche lourde, longue et coûteuse, mais qui pourra peut-être donner des pistes pour retourner vers la pharmacologie classique. Si l’on ne peut pas agir directement sur MECP2 par pharmacologie (comme on le fait pour des gènes de maladies métaboliques par exemple), alors peut-être pourra-t-on identifier des gènes modificateurs du phénotype accessible à un traitement direct par des molécules déjà disponibles.

Pour : cette approche pourrait révéler de nouvelles possibilités pharmacologiques auxquelles nous n’aurions pas pensé en considérant seulement le gène MECP2 seul.

Contre : on rejoint la recherche systématique de molécules actives (sans forcément connaître leur mode d’action) ce qui est déjà mis en œuvre dans des projets plus simples et moins coûteux de criblage pharmacologique à haut débit.

Utiliser le système immunitaire

Le système nerveux central est composé de deux types principaux de cellules : les neurones et les cellules gliales. Pendant longtemps, on a pensé que seuls les neurones étaient responsables du RTT lorsque MECP2 est anormal. Il semble aujourd’hui que les cellules gliales jouent également un rôle important.

Les cellules gliales sont de plusieurs types :

  • oligodendrocytes(qui isolent les axones des neurones pour que le potentiel d’action soit transmis correctement),
  • astrocytes (qui nourrissent les neurones en établissant des contacts avec les capillaires sanguins et avec les neurones),
  • etmicroglie(lescellulesimmunitairesducerveau).

La moelle osseuse contient des cellules souches qui peuvent donner naissance à de la microglie. L’équipe de Jonathan Kipnis (Derecki et al. 2012) a réalisé des expériences de greffe de moelle osseuse en 2012. Les résultats montrent que si l’on effectue une greffe de moelle osseuse normale à des souris modèles pour le RTT, on peut fortement diminuer les signes cliniques des souris malades.

À l’inverse, si on greffe de la moelle osseuse de souris modèles pour le RTT (donc déficiente en MECP2) chez des souris normales, on provoque une maladie neu- rologique. Cela souligne donc les liens étroits qui unissent cellules gliales et neurones (que l’on connaissait déjà en partie) mais cela indique également que la microglie joue un rôle très important et qu’elle dispose d’un potentiel thérapeutique certain.
Envisager l’utilisation de cellules souches et/ou de cellules microgliales pour « traiter » le RTT est donc une piste intéressante (même si on reste loin ici des applications thérapeutiques concrètes). On ignore le mécanisme par lequel les cellules microgliales agissent : « nettoyage » de débris ? Synthèse de facteurs de croissance ? Échanges croisés avec les neurones ? Par ailleurs, ces travaux n’ont pour l’instant pas été répliqués dans un laboratoire indépendant.

Pour : l’efficacité du traitement par des cellules microgliales normales et importantes. L’ADN des cellules n’a pas besoin d’être modifié et aucun virus ne doit être utilisé.

Contre : il faut arriver à placer les cellules gliales normales dans le cerveau sans qu’elles soient rejetées (greffe) ou bien réaliser une immunosuppression (potentiel- lement dangereuse).

En guise de conclusion (forcément provisoire)

La recherche translationnelle pour le RTT est extrêmement dynamique. Des dizaines d’équipes, partout dans le monde, testent des approches classiques ou laissent libre cours à leur créativité pour tenter de guérir les cellules ou les animaux modèles, pour plus tard pouvoir soigner les malades. Ce chapitre deviendra donc rapidement obsolète, et c’est tant mieux !

Une bonne partie de cette recherche est financée par les malades et leurs familles à travers des fondations et des associations. Un effort financier inattendu pour une maladie dite « rare » est consenti pour tenter de comprendre la physiopathologie et d’en atténuer la sévérité. Ces moyens importants attirent également tous les Diafoirus de circonstance qui proposent huiles, diurétiques ou anesthésiques dangereux comme des remèdes miracles à destination d’une population de parents vulnérables. Les approches présentées ci-dessus sont celles qui, à mon avis, ont le plus de chances d’aboutir. Il en existe d’autres, certaines issues du domaine de la science-fiction telles que les greffes de cellules souches neuronales dont je n’ai pas parlé ici. Il y aura encore de nombreux obstacles, et non des moindres, comme le changement d’espèce et la capacité que nous aurons à traduire les résultats positifs obtenus chez la souris dans l’espèce humaine. Il faudra encore bien des essais cliniques pour aboutir, et beaucoup seront négatifs. Mais un mouvement de fond est lancé qui ne s’arrêtera pas. Cette maladie sporadique, évolutive, sévère, mais potentiellement curable (si l’on en croit les recherches conduites sur l’animal), continuera à passionner scientifiques et médecins et je suis convaincu que des progrès majeurs seront accomplis dans les dix prochaines années qui ne permettront peut-être pas de guérir ces malades, mais qui leur permettront de vivre un peu mieux et « de leur donner des ailes » selon la formule chère à l’AFSR.

Dr Laurent Villard
Directeur de recherche à l’Inserm