Le syndrome de Rett

Définition

Le syndrome de Rett est une maladie génétique rare qui se développe chez le très jeune enfant, principalement la fille, et provoque un handicap mental et des atteintes motrices sévères. C’est la première cause de polyhandicap d’origine génétique en France chez les filles.

Les principales manifestations de la maladie :

Période d’évolution normale durant 6 à 18 mois puis période de régression avec apparition de :

• Perte de l’utilisation volontaire des mains entre 6 mois et 30 mois et mise en place de stéréotypies des mains ;
• Perte ou défaut d’acquisition de la marche ou marche robotisée ;
• Troubles de la communication et retrait social dès la petite enfance ;
• Détérioration du comportement, manifestations autistiques ;
• Altérations sévères du langage et retard psychomoteur ;
• Retard mental sévère ;
• Crises d’épilepsie ;
• Troubles respiratoires ;
• Déformations orthopédiques ;
• Ostéoporose…

Aucune personne ne conserve de langage, seulement 20% des patientes conservent la marche et la quasi-totalité ont besoin d’appareillages : fauteuils, corsets, attelles, verticalisateurs…

Il n’existe à ce jour aucun traitement curatif. La prise en charge repose sur une rééducation pluridisciplinaire quotidienne et sur le traitement spécifique de certains symptômes de la maladie (ostéoporose, épilepsie, scoliose, troubles ventilatoires…).

Le syndrome de Rett par le Pr Nadia Bahi-Buisson, neuropédiatre 

Le syndrome de Rett typique (MIM #312 750) est une encéphalopathie neurodéveloppementale très particulière, touchant essentiellement les filles, caractérisée, dans sa forme typique, par une décélération globale du développement psychomoteur, puis d’une perte des acquisitions cognitives et motrices, survenant après une période de développement normal. Il constitue la principale cause de retard mental chez la fille, avec une prévalence variable de 1/10 000 à 1/22 000 naissance féminine dans les différentes régions du monde. Le diagnostic repose sur des critères cliniques qui ont été modifiés avec les années grâce à l’accroissement des connaissances sur les symptômes de la maladie. Malgré tout, les éléments clés du diagnostic sont toujours présents qui permettent de poser le diagnostic de syndrome de Rett typique ou classique.

Parallèlement au syndrome de Rett typique, un certain nombre de patientes présentaient certains symptômes clés du Rett, mais pas l’ensemble des signes de la maladie. Ces formes ont été dénommées « Rett atypiques ou variantes ». Selon les symptômes associés, on a ainsi pu définir 3 formes facilement reconnaissables : la forme avec préservation du langage, la forme avec épilepsie précoce et la forme congénitale.

En 1999, des mutations dans le gène codant pour Methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) ont été identifiées dans d’exceptionnelles formes familiales du syndrome de Rett et validées dans des formes sporadiques. Aujourd’hui on sait que les mutations et délétions de MECP2 sont retrouvées dans 95 à 97 % des cas des formes typiques. Par contraste, dans les formes atypiques ou variantes, on ne retrouve une mutation de MECP2 que dans 50-70 % des cas.

Les critères de diagnostic du syndrome de Rett

Le syndrome de Rett est un « concept clinique », qui repose sur l’association de caractéristiques cliniques coexistant chez une même patiente, une séquence d’évolution particulière, et l’exclusion de certains diagnostics différentiels {Hagberg, 1994 #247 ; 1988 #248}. Ces caractéristiques ont été définies par Hagberg dans les années 80 pour les formes typiques ou classiques (3⁄4 de cas) et dans les années 90 pour les formes atypiques ou variantes (1⁄4 des cas) et récemment révisées en 2010 (Tableau 1). L’un des critères essentiels du syndrome de Rett classique est la perte documentée, habituellement entre 1 et 2 ans, d’acquis psychomoteurs, tels que l’utilisation des mains, le babillage et les capacités de communication. Cette période de régression qui peut durer quelques semaines à quelques mois, est suivie d’une période de « réveil », où on assiste à une récupération relative des capacités de communication visuelle. Ces éléments permettent de différencier fondamentalement le syndrome de Rett des pathologies dégénératives progressives du système nerveux central. On distingue des critères nécessaires, accessoires ou d’appui au diagnostic et des critères d’exclusion.

Envisager le diagnostic de syndrome de Rett quand il existe une décélération postnatale de la croissance du périmètre crânien.

Critères nécessaires pour le diagnostic de Rett typique ou classique

• Une période de régression suivie par une phase de récupération ou de stabilisation*
• Tous les critères principaux et tous les critères d’exclusion
• Les critères de soutien ne sont pas requis, bien que souvent présents dans le RTT typique

Critères nécessaires pour le diagnostic de Rett atypique ou variant

• Une période de régression suivie d’une phase de récupération ou de stabilisation*
• Au minimum 2 des 4 critères majeurs
• Au minimum 5 des 11 critères accessoires

Critères majeurs

• Perte partielle ou complète de l’utilisation volontaire des mains
• Perte partielle ou complète du langage oral**
• Troubles de la marche : Instable (dyspraxique) ou absence de capacité
• Stéréotypies manuelles caractéristiques: pression/torsion, applaudissement, frottement/lavage des mains

Critères d’exclusion pour le diagnostic de Rett typique ou classique

• Lésions cérébrales d’origine périnatale ou postnatale, troubles métaboliques ou maladie neurologique progressive***
• Développement psychomoteur anormal pendant les 6 premiers mois de vie****

Critères accessoires*****

• Dysfonctionnement respiratoire avec des épisodes d’apnée pendant la veille, d’hyperventilation intermittente, d’épisodes de blocage de la respiration, d’expulsion forcée d’air ou de salive
• Bruxisme pendant la veille
• Troubles du sommeil
• Troubles du tonus
• Troubles vasomoteurs
• Scoliose / cyphose
• Retard de croissance
• Mains et pieds petits, hypotrophiques
• Rires ou accès de cris ou de pleurs inappropriés
• Diminution de la sensibilité à la douleur
• Communication par le regard intense – “eye pointing”

* Étant donné que les mutations dans MECP2 sont parfois identifiées chez des enfants avant la régression, on parle d’un diagnostic de Rett « possible », chez les enfants de moins de 3 ans qui n’ont pas présenté de régression, mais qui présentent d’autres signes évocateurs de Rett. Ces enfants doivent être évalués tous les 6 mois. Si une régression se manifeste, le diagnostic de Rett est « définitif ». Toutefois, si un enfant ne présente pas de régression avant 5 ans, le diagnostic de Rett doit être discuté.

** La perte du langage acquis porte sur le niveau acquis avant la régression, babillage, bissyllabisme ou mots, ou phrases.

*** Il est impératif d’exclure toute pathologie neurologique infectieuse, traumatique ou métabolique ou dégénérative (par un examen clinique, et une imagerie scanner ou IRM).

**** On parle de retard majeur des acquisitions psychomotrices (absence de tenue de tête, absence de sourire réponse, troubles de déglutition). Une hypotonie modérée et un décalage des acquisitions dans le Rett et ne constitue pas un critère d’exclusion

***** Il s’agit de signes cliniques que l’enfant a présentés un jour et pas nécessairement au moment de la consultation. Une large proportion des critères accessoires dépendent de l’âge, et peuvent être très prévalents en fonction de l’âge. De ce fait, le diagnostic de Rett atypique est parfois plus difficile à établir chez les plus petits.

Chez les plus petites (< 5 ans) qui ont présenté une période de régression et ≥ 2 critères majeurs, et qui n’ont pas 5/11 critères accessoires, on parle de « Rett atypique probable ». Ces enfants doivent être réévalués régulièrement.

Rett Syndrome: Revised Diagnostic Criteria and Nomenclature 

Plus de 10 ans après la découverte de l’association des mutations dans MECP2 et le syndrome de Rett typique, ces « nouveaux critères » permettent une clarification des diagnostics cliniques et donnent un cadre pour les formes atypiques ou variantes.

Avec l’avancée rapide des connaissances sur le syndrome de Rett, l’augmentation croissante des diagnostics précoces par la mise en évidence de mutations dans MECP2 chez des enfants qui ne présentaient pas l’ensemble des critères de la maladie (selon les critères de 2002), la révision des critères du diagnostic des formes typiques et variantes était devenue impérative.

Ainsi, avec la définition de situations telles que les syndromes de Rett « probables » et la nécessité de réévaluer les critères régulièrement jusqu’à ce que l’enfant réponde bien à la définition du Rett typique, les cliniciens et les familles ont des repères plus précis dans cette maladie développementale qui a malgré tout une évolution caractéristique. En outre, ces critères ont l’avantage majeur de définir des populations homogènes pour l’inclusion dans des études cliniques et des essais thérapeutiques.

La séquence évolutive 

Ces différents signes permettant de suspecter le diagnostic s’inscrivent dans un profil évolutif particulier caractéristique de l’affection.

Stade I Stagnation d’apparition précoce Début : entre 6 et 18 mois Arrêt ou stagnation du développement psychomoteur Diminution de l’intérêt pour les jeux Hypotonie Ralentissement de la croissance céphalique Durée : plusieurs mois	Stade II Régression rapide Début : entre 1 et 4 ans Régression des capacités de communication avec manifestations autistiques, détérioration du comportement, automutilation, perte de l’usage des mains, du babillage / langage Stéréotypies manuelles Convulsions (15 %) Durée : quelques semaines à mois
Stade III Stabilisation apparente pseudo-stationnaire : Phase de « réveil » Début : entre 2 et 10 ans Récupération d’un contact visuel et régression des manifestations autistiques Stéréotypies manuelles caractéristiques, apraxie/dyspraxie manuelle prédominante Régression motrice lente avec pseudo-marche, spasticité, ataxie, apraxie Durée : quelques mois à années	Stade IV Évolution tardive Après 10 ans Détérioration de la motricité avec perte de la marche Scoliose, atrophie musculaire Syndrome pyramidal et extrapyramidal marqué Retard de croissance Troubles trophiques Amélioration du contact visuel Absence de langage Épilepsie moins sévère Durée : plusieurs années

Ainsi, 4 périodes se succèdent après une « phase silencieuse » où le développement est normal. Une première phase de stagnation précoce qui débute entre 6 et 18 mois. Habituellement, cette phase dure quelques semaines à quelques mois et se caractérise par un retard des acquisitions psychomotrices, mais sans réelle régression. La seconde phase de « régression neurologique rapide », entre 1 et 4 ans. Cette phase peut être très rapide et durer quelques jours à semaines, mais peut aussi se prolonger pendant plusieurs mois. La régression touche les acquisitions motrices et mentales, et s’associe à une perte très caractéristique d’utilisation des mains coïncidant avec l’apparition de stéréotypies manuelles. À ce stade, le principal diagnostic différentiel est l’autisme infantile. La troisième phase dite « pseudo-stationnaire », ou de stabilisation apparente qui débute entre 2 et 10 ans, concerne essentiellement les filles ayant acquis la marche. En effet, durant cette période, on assiste à une régression de certaines aptitudes motrices, comme la marche, alors qu’il existe une récupération relative des capacités de communication (contact visuel, notamment) et une diminution des traits autistiques. Toutefois, la majorité des filles Rett garde une « pseudo-marche » (qui ressemble à une déambulation de type pyramidale) jusqu’à l’âge adulte. La quatrième phase de « détérioration motrice tardive » débute à partir de l’âge de 10 ans. Pour les filles n’ayant jamais acquis la marche, elles passent directement du stade 2 à 4. Cette phase se caractérise, pour les enfants ayant marché, par une perte de la marche, et l’apparition de nouveaux symptômes spécifiques et invalidants, tels que les troubles du tonus (dystonie, hypotonie) et des déformations squelettiques (principalement une scoliose). En revanche, malgré cette régression motrice, le contact visuel et la socialisation sont conservés pendant toute la période adulte.

Pr Nadia Bahi-Buisson, neuropédiatre
Professionnelle n’ayant aucun conflit d’intérêt financier avec l’industrie pharmaceutique, laboratoire ou fabriquant