Syndrome de Rett : Thérapies en développement
Article écrit par
Dr Jean-Christophe Roux - Institut de Neurobiologie de la Méditerranée et
Dr Nicolas Panayotis - Saints-Pères Paris Institute for the Neurosciences
Cet article est un résumé vulgarisé de la publication rédigée par les mêmes auteurs (lien en bas de page)
1. Les nouvelles thérapies en développement
Le syndrome de Rett a été identifié il y a de nombreuses années (Andreas Rett 1966). Pendant de longtemps les cliniciens ont tenté d’étudier le syndrome et de mieux comprendre les anomalies cellulaires et physiologiques chez les patientes. La découverte du gène (MECP2) responsable de la pathologie et l’arrivée des premiers modèles cellulaires et de souris ont permis de commencer à élaborer des stratégies thérapeutiques principalement pharmacologiques. Ces approches pharmacologiques n’ont pas pour but de traiter mais d’améliorer certains aspects de la pathologie comme les anomalies respiratoires, motrices ou les crises d’épilepsie. Parmi les molécules qui font l’actualité il y a le Trofinetide ou la Blarcamesine. Depuis quelques années, la recherche sur le syndrome de Rett a connu une accélération remarquable. Les scientifiques explorent différentes approches moléculaires afin de corriger directement ou compenser les effets de la mutation du gène MECP2. Ces stratégies sont encore en développement pour la plupart mais certaines sont testées en essais cliniques. Après des années de travaux; ces développements précliniques ouvrent des perspectives concrètes pour améliorer plus efficacement la qualité de vie des patientes.
1.1 Les thérapies géniques (les plus avancées)
Les thérapies géniques représentent aujourd’hui l’approche la plus avancée. Leur objectif consiste à introduire une copie fonctionnelle du gène MECP2 dans les cellules du cerveau, afin de restaurer une activité normale de la protéine.
Pour cela, les chercheurs utilisent des vecteurs viraux appelés virus adéno-associés (abrévié AAV en anglais), qui servent de véhicules pour transporter le gène thérapeutique dans l’organisme. L’avantage de l’AAV est sa taille ! Ce petit virus à ADN dont on a aboli toute velléité pathogène, peut faire entrer et exprimer le gène MECP2 sain dans les cellules humaines. De ce fait, il ne provoque pas de maladie et n'entraine qu'une réponse immunitaire de défense modérée par rapports à d’autres vecteurs.
Deux traitements sont actuellement en essai clinique :
TSHA-102 (Taysha Gene Therapies)
Ce traitement utilise une version minimale mais fonctionnelle de MECP2 (miniMECP2) associée à un système de régulation (appelé miRARE) permettant de contrebalancer un excès de production. Administré par injection dans le liquide céphalo-rachidien, il a montré des résultats encourageants, avec une bonne tolérance et des signes d’amélioration chez certains enfants.
NGN-401 (Neurogene)
Cette approche repose sur le gène complet MECP2, avec un système de contrôle de l’expression différent (appelé EXACT) qui est basé sur l’utilisation d’éléments de biologie synthétiques (donc moins vulnérables à une possible perturbation de la part de l’organisme). Les premiers résultats indiquent des améliorations possibles à faible dose, mais des effets indésirables ont été observés à forte dose, ce qui souligne la nécessité d’un équilibre très précis. A ce jour, la compagnie continue ses essais avec la faible dose.
Malgré ces avancées prometteuses, ces approches doivent encore surmonter plusieurs défis, notamment la distribution du traitement dans tout le cerveau et le contrôle du dosage.
1.2 Améliorer la délivrance du traitement
Au-delà du gène lui-même, un enjeu majeur consiste à améliorer la manière dont le traitement est délivré dans le cerveau. Les chercheurs développent des vecteurs plus efficaces, capables d’atteindre davantage de cellules tout en limitant les risques. Pour arriver à ce but les scientifiques travaillent actuellement sur l’utilisation de nouveaux vecteurs viraux, le mode d’administration ou comme dans nos projets (Roux JC), sur l’utilisation d’ultrasons focalisés pour aider ces vecteurs à atteindre les tissus cibles.
Ces améliorations pourraient permettre à long terme d’augmenter l’efficacité globale des thérapies tout en réduisant les effets secondaires.
2. Réactiver le gène “endormi”
Une autre approche particulièrement prometteuse consiste à réactiver le gène MECP2 sain déjà présent chez les filles atteintes du syndrome de Rett. En effet chez une femme, chaque cellule possède deux chromosomes X, dont l’un est naturellement inactivé. Dans certains cas, le gène fonctionnel MECP2 se trouve sur le chromosome X qui a été inactivé. Dans ce cas, c’est le MECP2 muté s’exprime (d’où la pathologie). Généralement ce mécanisme est totalement aléatoire, ce qui conduit bien souvent à des mosaïques de cellules qui sont pour la moitié « malades » et l’autre moitié « saines ».
L’idée est donc de réactiver (pharmacologiquement ou génétiquement) le chromosome X « sain » afin de restaurer une fonction normale mais cette fois sans introduire de nouveau gène MECP2. C’est comme si le bon MECP2 avait été stoppé à la douane et que les chercheurs arrivaient enfin à négocier la distribution de la marchandise !
Cette stratégie présente plusieurs avantages. C’est d’abord une approche plus économe et élégante car elle tire profit du matériel génétique déjà présent chez les patientes et pourrait offrir plus de niveaux de contrôle. Attention néanmoins, si la nature a mis en place un mécanisme d’inactivation d’un des deux chromosomes X c’est pour éviter le fait que les deux fonctionnent en même temps et induise un surdosage des gènes qui se trouve dessus.
Exemple : XGR-101 (Alcyone Therapeutics)
Ce traitement est apporté par le même type de vecteurs AAV décrits plus haut. Il agit en régulant les mécanismes biologiques responsables de l’inactivation du chromosome X. Chez l’animal, il a permis d’améliorer la respiration, la motricité et la survie. Il reste toutefois à confirmer ces résultats chez l’humain.
3. Corriger directement le gène (CRISPR)
Les technologies d’édition de gène par CRISPR, offrent la possibilité de corriger directement la mutation dans l’ADN. Cette technique souvent appelée « ciseaux moléculaires » a été médiatisé récemment avec l’attribution d’un prix Nobel à deux chercheuses en 2016 (l’américaine Jennifer Doudna et la française Emmanuelle Charpentier). Cette approche pourrait, en théorie, fournir une solution durable.
Cependant, elle reste encore expérimentale, notamment en raison des défis liés à la précision et à la distribution du traitement dans le cerveau. En effet les virus de type AAV utilisés en thérapie génique ne peuvent transporter qu’une quantité limitée de matériel génétique ce qui complique techniquement leur utilisation sur des organismes vivants.
4. Corriger l’ARN
Une approche alternative similaire et tout aussi récente consiste à corriger cette fois l’ARN, c’est-à-dire le « messager » produit par le gène. Cette stratégie est moins permanente que la modification de l’ADN, mais elle est aussi potentiellement plus sûre.
Elle pourrait être adaptée à certaines mutations spécifiques, bien qu’elle nécessite en théorie des administrations répétées.
5. Pourquoi ces approches sont-elles complexes ?
Malgré les progrès importants, le développement de traitements pour le syndrome de Rett reste particulièrement complexe.
Tout d’abord, chez les filles, les cellules expriment soit un gène MECP2 sain soit un gène muté ce qui crée une mosaïque (on parle de mosaïsisme), de cellules saines et mutées. Le traitement doit donc être finement équilibré et majoritairement traiter les cellules malades.
Ensuite, le gène MECP2 nécessite un dosage très précis : un excès peut être aussi problématique qu’un déficit et causer des troubles comme dans le cas du syndrome de duplication de MECP2. Des travaux actuels (dont ceux de Panayotis N) tentent de jouer sur les mécanismes qui pourraient optimiser la ré-expression de MECP2 lors du traitement moléculaire, pour éviter ces problèmes.
De plus, la grande diversité des mutations implique que tous les patients ne répondront pas forcément de la même manière aux mêmes traitements. Une médecine de précision devra surement être mise en place.
Enfin, l’âge d’intervention semble jouer un rôle important, avec des résultats potentiellement meilleurs lorsque le traitement est administré tôt.
6. Perspectives et espoirs
Malgré ces défis, les perspectives sont aujourd’hui encourageantes. Les premiers essais cliniques montrent que des améliorations sont possibles. D’autres essais cliniques sont à prévoir avec d’autres approches.
Nous espérons que les nouvelles générations de traitements moléculaires puissent être plus ciblés, plus sûrs et plus adaptés aux caractéristiques de chaque patient. Il est également probable que plusieurs approches soient combinées pour obtenir les meilleurs résultats.
7. Message pour les parents
Le syndrome de Rett n’est plus considéré comme une maladie totalement « irréversible ». Les avancées scientifiques ouvrent enfin des perspectives réelles d’amélioration.
Toutefois, les traitements sont encore en développement et nécessitent du temps pour être validés et sécurisés.
Chaque enfant étant unique, il est important de garder une approche personnalisée et accompagnée par des professionnels de santé.
Conclusion
Le syndrome de Rett reste une maladie complexe, mais les progrès récents marquent un tournant important. Les différentes approches thérapeutiques en cours de développement témoignent d’un espoir réel pour les familles.
Pour plus d’informations, voici la référence de l’article de revue (en anglais) :
Leblay Y, Felix MS, Roux JC, Panayotis N. From Gene to Hope: Rett Syndrome and the Rise of Molecular Therapies. Mol Diagn Ther. 2026 Apr 13. doi: 10.1007/s40291-026-00847-4. Epub ahead of print. PMID: 41975033.
Ainsi qu’un lien pour le lire en accès libre :
